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　　固然机闭工程气管具有宏大的临床操纵前景，但要将其举行通俗的临床转化已经存正在很众未知和窒息，要实行效用性的气管移植重修仍是一个极具挑衅的困难。

　　气管毁伤的出处浩瀚，包罗天生性疾病、肿瘤、外伤和医源性毁伤等。个中医源性气管毁伤闭键爆发正在贫寒气道频频气管插管、气管切开术后恒久置管、扩张性气管制口、胸科手术术中毁伤以及支气管介入诊断与调养流程中。正在麻醉科和ICU，遵循气道侵入操作的分别式样，气管毁伤的爆发率为0.005%~0.190% 。依照气管毁伤的部位和水准，临床上会采用分别的调养伎俩，如落伍调养、支架置入、端端吻合和气管移植。当患者气管毁伤局限较大时，结束往往是致命的，需求尽早操纵气管替换物举行修复。目前临床上气管重修式样包罗操纵自体机闭重修、同种异体气管移植、人制气管假体移植和机闭工程气管移植。这些计划正在必定水准和必定时光局限内可以收复气道效用，但仍没有一种伎俩能够恒久、通俗地操纵于临床。

　　21世纪从此，浩瀚学者正在机闭工程学范畴发展筹议，原料学、工程学和生物医学结合构修机闭工程气管成为筹议热门之一。新型齐集原料的闪现和性命科学范畴的种种新发掘为构修理念的机闭工程气管供应了夯实的筹议基本和思绪，付与机闭工程气管较高的临床转化价钱和操纵前景。本文拟就机闭工程气管的筹议近况和操纵前景举行综述。

　　1 机闭工程气管的构修机闭工程气管需求采用适当的支架、种子细胞和生物活性因素来实行气管再生。早正在1994年，筹议者诈欺聚羟基乙酸、硅胶和软骨细胞制备的机闭工程气管举行裸鼠气管移植，标识着机闭工程气管的筹议起始 。2005年，Omori等 初度凯旋操纵环状胶原卵白凝胶包覆的机闭工程气管对甲状腺癌患者的病损气道举行移植重修，满盈验证了机闭工程气管的临床转化前景。

　　构修理念的机闭工程气管需求具备以下3个基础条目：① 具有与自体气管彷佛的力学强度，能够实行优越的支柱，保障呼吸道的流通；② 机闭相容性高，可以迅疾与自体机闭调解实行血管化；③ 移植体管腔内实行迅疾上皮化，外现气道的心理效用。

　　目前尝试筹议和临床操纵的种种人工气管各具上风但也存正在相应的不敷，尚不具备阵势限引申操纵的条目，需求进一步长远筹议。如自体机闭重修气管会形成患者其他部位的创伤，且机闭组织与气管自身分别较大；同种异体气管移植的机闭原因有限，且需求恒久的免疫压抑；分别原料制成的气管假体不妨存正在机闭相容性差，不行生物降解，易形成自体机闭的腐蚀、感受等题目；机闭工程气管目前制备本领庞大、难度较高且周期长，这些题目都限制了气管移植重修本领的发扬。

　　气管的剖解组织和效用较为庞大，C形软骨环、腻滑肌和结缔机闭协同保卫气道的流通性和柔韧性；节段性横向漫衍的血管保障所有气管的养分供应；而气道管腔内的假覆层纤毛柱状上皮外现着渗出、防御和废除异物等苛重的心理效用；此三者缺一不成。因而，机闭工程气管的构修需求具备以下因素：① 支架原料；② 种子细胞；③ 生物活性因子 。这些因素的有机联结才具构修具有得当机器强度、高机闭相容性、易诱导细胞黏拥护增殖、免疫原性低和可生物降解的机闭工程气管，以保障气管移植凯旋和气道效用重修。

　　构修机闭工程气管的理念支架应与自体气管的力学机能彷佛，以外现力学支柱影响；同时还应具备与机闭重修速率相适宜的降解速度；生物相容性好以裁汰不良响应；适当的孔径、孔隙率及相连通的内部孔组织为细胞供应优越的界面条目，实行细胞的黏附与增殖。

　　跟着原料学和制作业的发扬，合金原料制成的医疗用品仍然通俗操纵于临床，如骨科、心内科、神经外科等常用的合金类耗材，其生物安好性无须置疑，且可以供应恒久巨大的力学支柱。因而，有部门筹议操纵合金类原料构修机闭工程气管。Zhao等 和Lopez‑Minguez等 的筹议辞别采用镍钛合金和不锈钢的网状螺旋支架进运动物气道重修，查看期内并未发掘主要的不良响应，且可以实行气道上皮再生，可是恒久预后仍需求进一步验证。操纵金属支架的题目正在于有不妨爆发支架移位，个别机闭腐蚀、瘘道和感受酿成，并且因其不行随机体成长故不实用于儿童患者。因而，与其他原料相联结以避免上述题目才具拓展其操纵局限。

　　高分子齐集原料品种繁众且正在气管重修筹议中有着通俗的操纵，常睹的有聚己内酯（polycaprolactone, PCL）、聚L‑丙交酯‑己内酯、聚丙烯（polypropylene, PP）、聚乳酸、聚羟基乙酸和聚乳乙醇酸等 。这些原料的机器强度、孔隙率和生物降解等特点各欠好像，因为合成类原料人人为热塑性原料，早期筹议中一般采用模具举行制备，导致出品组织较为简单，且孔隙率较低。3D打印本领的发扬使得构修脾气化的机闭工程气管成为不妨。采用适当的支架原料和配置就能够打印出适合患者气管管径和缺损形态的机闭工程气管，再复合其他的生物原料和活性因素后，就能最大不妨地实行对自体气管的仿生和模仿，从而普及移植后的凯旋率，促使气道效用收复 。3D打印本领正在必定水准上增加了古代机闭工程本领的不敷和缺陷，其显现的宏大潜力备受筹议者的体贴。近期再有筹议者提出了诈欺四维生物学打印来实行对小局限气管毁伤的重修，结果评释移植体内有再生的软骨细胞，且实行了上皮再生，获得了较好的短期结果 ；可是该伎俩正在节段性气管毁伤修复重修中的有用性还需求进一步验证。

　　PCL是目前机闭工程范畴操纵最为通俗的合成原料之一，其生物相容性好，固然降解速率稍慢，但其优越的力学机能能够正在较长时光内保卫工程气管的组织，且理化本质安静可以正在常温条目下恒久保管，以便随时满意临床操纵的需求。很众筹议诈欺3D打印本领或模具锻制本领将PCL制备成节段性和局灶性机闭工程气管 ，短期查看成效较好，可以实行部门上皮再生，但原料自己惹起的慢性炎症会导致气道内狭隘，影响远期预后，是亟待治理的题目之一。

　　PP与PCL的理化本质彷佛，也是机闭工程范畴常用的高分子齐集原料，少少筹议将PP网操纵于气道移植外现支柱影响，可以爆发与自体气管彷佛的机器强度，且PP正在体内本质安静，机闭相容性较高，较少映现不良响应 。

　　聚癸二酸丙三醇酯是一种内部众孔连通且可以迅疾所有降解的弹性合成原料，正在机体内能够迅疾召募细胞，具有促使细胞黏拥护机闭重塑的潜能。Wu等 的筹议操纵聚癸二酸丙三醇酯制备机闭工程气管，正在兔腹侧皮下包埋改修后举行气管移植，实行了较好的力学支柱和血管化。

　　无论是金属支架照样高分子齐集原料操纵于气道的重修时，其闭键目标是外现力学支柱影响，这是气道实行通气效用的首要条目。可是仅依托支架原料自身的生物相容性还不敷以实行气道的效用重修，务必联结其他因素普及机闭相容性和生物活性，才具正在分别的动物和模子中实行气管再生和重塑。

　　最大水准地模仿气管的微观组织，供应细胞黏附增殖和瓦解的内情况是实行气管移植凯旋的根蒂保证。这请求机闭工程气管具备高度的机闭相容性，能够实行迅疾血管化，以保障再生机闭和细胞的养分供应，促使气管机闭再生和重修。种子细胞和生物活性因子的操纵一方面能够直接酿成再生机闭，另一方面能够传达生物学信号诱导自体机闭和细胞的再生潜能，促使气管上皮的再生。

　　生物活性原料包罗胶原、透后质酸、藻酸盐和脱细胞基质等，它们的协同特征是与机体细胞外基质的因素和微观组织高度彷佛。这类原料的好处正在于免疫原性较低，机闭相容性好，较少惹起宿主的免疫响应，实用局限通俗；同时这类原料的内部具有细胞可识别生物学信号，有利于细胞黏附、增殖和瓦解，促使机闭再生。但此类原料的不敷之处正在于机器强度较差、降解速度分别较大，导致操纵时需求与前述支架原料相联结，取长补短。

　　脱细胞基质是机闭工程范畴的筹议热门之一。通过对异体机闭或器官举行脱细胞统治，去除机闭中细胞因素和闭系抗原，从而取得具有必定心理剖解组织和生物活性的众孔隙低免疫原性生物原料。脱细胞基质能够最大水准地保存细胞外基质的闭键因素和组织，保卫必定的机器强度和生物学效用，为体内创伤修复和机闭再生供应骨架和物质基本 。很众筹议操纵异体或异种气管的脱细胞基质与支架原料相联结或直接用于移植，为气管再生供应了亲热心理状况的微情况，同时避免了受体免疫排斥等不良响应，正在必定水准上实行了管腔内上皮的再生 。Zhao等 的团队恒久尽力于对人工脱细胞基质的制备和筹议，他们操纵大动物的动脉腻滑肌细胞正在体外生物响应器内举行长达8~12周的培植，促使细胞增殖和基质渗出，酿成致密的管状腻滑肌机闭，然后通过系列脱细胞流程制成管状脱细胞基质，与支架原料相联结，正在大鼠和山公的气管移植尝试中获得了较好的成效，气道上皮再生贯穿机闭工程气管。但该伎俩体外制备时光较长，限度了临床转化和操纵。因为人工的脱细胞基质避免了供体资源欠缺的题目，希望成为机闭工程的筹议热门和倾向。同时生物响应器为体外培植细胞供应模仿体内情况的心理刺激，看待援助细胞正在3D组织中的存活至闭苛重 ，能够实行细胞的迅疾增殖并促使细胞外基质的合成与渗出，这是平面静态细胞培植所不行实行的，也是机闭工程范畴不成或缺的一个本领平台。

　　再有相当众的筹议操纵胶原凝胶、水凝胶与硬质支架相联结，模仿自体气管的软机闭组织，因为胶原和水凝胶可以正在机体内所有降解，机闭相容性好且易于制备，受到筹议者的青睐。Kobayashi等 的筹议操纵胶原凝胶与PP网相联结，对大鼠气管局灶性缺损举行修补，正在术后2周就可以实行气道上皮的再生。可是种种凝胶原料的操纵目前仍以气管局灶性缺损为主，较少操纵于节段性气管毁伤的重修，不妨与其力学强度较差和降解速率较速闭系，治理这些题目不妨更有利于这类原料的通俗操纵。

　　胚胎或成体干细胞正在细胞修复、发育生物学、药学等范畴有着极为通俗的操纵。诈欺干细胞的自我瓦解和更新才略能够使受损机闭或细胞迅疾修复，筹议其正在机闭毁伤修复中的影响对性命科学有着苛重的意思 。正在机闭工程气管的构修中，种种干细胞的操纵有着举足轻重的职位，个中以间充质干细胞更为广泛。间充质干细胞免疫原性较低，能够低浸移植后免疫排斥的爆发，且可以通过自渗出和旁渗出影响诱导其自己或自体细胞增殖和瓦解，促使机闭的修复与再生。Park等 的筹议操纵人鼻甲间充质干细胞制备机闭工程气管，与自体气管、异种气管举行比照发掘，机闭工程气管的管腔内酿成一层高度成熟的纤毛上皮，显然优于其它两种伎俩。Al‑Ayoubi等 的筹议操纵人骨髓间充质干细胞与脱细胞基质联结举行猪的局灶性气管缺损修补，结果显示干细胞组尝试动物的软骨再生显然，而且实行了缺损部位的血管化和上皮化。以上筹议结果提示干细胞正在气管机闭工程范畴的操纵简直有显然的上风和潜力。

　　气道上皮细胞是气管的苛重构成部门，因而它成为机闭工程气管构修时常用的种子细胞。固然这些细胞正在体内的恒久结束仍不确定，但筹议者以为这种计谋能够改观受体气道上皮的修复潜能或者直接促使上皮再生。取自供体的鼻甲上皮细胞操纵体外生物响应器正在脱细胞气管基质中取得迅疾体外扩增，正在兔的局灶性气管缺损移植术后成效显然优于比照组，术后3个月能够实行气道内纤毛柱状上皮的再生 。再有筹议操纵人的气道上皮基内情胞修复兔的气管缺损，移植3个月后发掘角卵白阳性上皮细胞再生，12个月后酿成无缺的上皮重修 。近期再有筹议发掘气道上皮的黏膜层存正在祖细胞能够向上皮倾向瓦解，其行为种子细胞制备机闭工程气管同样也获得了必定的收获 。

　　C形软骨环正在气道的心理影响阻挡玩忽，它是保卫气管力学强度和通气效用的症结，因而操纵软骨细胞或者实行软骨再生是筹议者体贴的一个闭键倾向。耳廓、肋骨和鼻中隔是软骨细胞的闭键原因，浩瀚筹议将软骨细胞与其他种子细胞同时操纵构修高度仿生的机闭工程气管，目标是酿成与寻常气管相像的韧性和强度。Li等 的筹议采用软骨细胞膜片的新计谋来实行对软骨再生的需求，避免了合成原料惹起的炎症响应。他们将自体软骨膜片与口腔黏膜联结，正在山羊气管毁伤模子中凯旋构修了具有优越血管化、上皮化和以管状软骨为支柱的机闭工程气管，重修的气管具有与自体气管高度彷佛的肌肉‑软骨‑筋膜‑黏膜的众层组织，可恒久保卫气道效用。Dennis等 同样操纵兔软骨膜片与自体机闭构修机闭工程气管，实行力学支柱的同时正在必定水准上实行了气管内上皮化。

　　成纤维细胞行为结缔机闭中占比最众的细胞类型，正在机闭毁伤后能够通细致胞增殖和合成细胞外基质的式样来举行机闭修复。气道上皮细胞和成纤维细胞之间的互相影响看待上皮细胞的增殖和瓦解以及上皮层基底膜的酿成是需要的，其它成纤维细胞正在体外对比容易取得，且增殖较速，因而正在机闭工程筹议范畴操纵通俗。有筹议操纵成纤维细胞与胶原凝胶联结构修气管的基质部门，该气管补片正在大鼠体内移植1周后气管内笼盖上皮细胞，2周后纤毛上皮细胞再生 。Naito等 的团队操纵成纤维细胞和干细胞结合与水凝胶相联结制备了机闭工程气管，正在大鼠体内举行气管移植后，固然大鼠正在查看期内收复了自助呼吸，可是气管管腔内缺乏气道上皮的再生。

　　种子细胞直接植入机闭工程气管面对的题目包罗免疫排斥、无倾向的细胞瓦解以及成瘤的不妨等。新的筹议见地评释，正在尽不妨裁汰外部种子细胞操纵的处境下诱导机闭再生，植入无细胞支架以促使机闭再生这一计谋更具前景。良众筹议对机闭再生流程的症结分子［如成长因子、细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）等］和信号通途举行了深目标的寻觅，使得这些活性分子可以直接操纵于机闭工程气管的构修。固然这类筹议不众，并且这些活性因素正在移植后可以正在众长时光局限内仍旧活性并外现影响仍不确定，可是通过机闭工程本领的矫正和优化，操纵生物活性因素掩饰机闭工程原料这类本领无疑具有较高的临床转化价钱，不妨成为改日筹议的主流倾向。

　　成长因子行为信号分子能够将机体内情况的生物学信号传达给细胞促使其增殖和瓦解，同时也可认为细胞成长供应营养。外源性成长因子的操纵闭键用于轻度的气管毁伤；看待局限较大的毁伤，内源性成长因子不妨对毁伤部位的修复更有利 。正在机闭工程气管的筹议中，分别类型的成长因子（如上皮成长因子、血小板源性成长因子、血管内皮成长因子、碱性成纤维细胞成长因子、、粒细胞集落刺激因子、转化成长因子等）均有操纵 。一项筹议操纵成长因子组合（1、碱性成纤维细胞成长因子和上皮成长因子）附载正在胶原海绵中构修了工程气管，用于大鼠气管局灶型缺损模子后，能够促使气管上皮机闭的效用性再生 。

　　EVs是细胞之间传达信号的苛重载体，它们装载的生物活性物质，如RNA、成长因子、卵白、脂质分子等，是EVs外现免疫调度和细胞间通信的物质基本。近年来豪爽筹议专一于操纵EVs行为载体输送活性因素外现生物学效应，其好处正在于避免了种子细胞移植的短处，且可以装载众种活性因素，促使机闭修复和再生 。目前EVs正在肿瘤爆发、心脏修复、药物研发、机闭工程皮肤等范畴筹议较为广泛 ，但正在机闭工程气管的构修方面鲜有报道。通过机闭工程本领来普及EVs的安静性、生物活性、信号呈递才略以及与细胞或机闭的靶向联结才略，并将其与机闭工程气管有机联结外现促使机体修复再生的影响kb体育官网，具有较好的筹议前景。

　　目前，临床上对主要气管毁伤的调养和统治仍较为贫寒和棘手。2018年实行的一项包蕴20例患者的临床筹议证明了操纵支架复合主动脉基质举行气管和支气管重修的可行性 。再有1例12岁男童正在采纳机闭工程气管移植后的衔接随访结果评释，移植后1年内实行了机闭工程气管管腔内纤毛柱状上皮细胞的再生和力学强度的收复，以来其肺效用收复理念，但恒久预后仍是未知 。

　　固然机闭工程气管具有宏大的临床操纵前景，但要将其举行通俗的临床转化已经存正在很众未知和窒息，要实行效用性的气管移植重修仍是一个极具挑衅的困难。咱们团队近期的筹议实验将速降解原料与慢降解原料联结构修支架，并与具有高度生物活性的新型脱细胞基质有机联结举行气道重修获得了必定的进步，实行了气道纤毛上皮的再生和优越的血管化。目前的筹议近况提示咱们，优化和整合分别因素外现协同影响，促使气管机闭再生和效用收复是机闭工程气管构修的重中之重；同时对气管机闭重修和上皮再生的分子机制举行长远的寻觅和过问是加快机闭工程气管移植凯旋的新倾向；大动物模子的验证以及恒久的众样的临床筹议是优化和论证机闭工程气管安好性和有用性的需要闭键；以上题目的治理都亟待宏大筹议者们继续地寻觅和全力。